대웅제약, 15일 美ITC 소송 전문적인 유전자 분석 일부 결과 발표
"메디톡스 균주와 유전적으로 다른 균주임 입증했다"
균주간 유전형, 표현형 모두 다름 확인, 소송전서 대웅제약 유리한 위치 선점
메디톡스 측 전문가 보고서 오류투성이.. 대웅제약 측 전문가 반박보고서 공개
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대웅제약(대표 전승호)이 美ITC 재판부에 제출한 감정보고서를 일부 공개를 통해 대웅제약과 메디톡스 양사의 보툴리눔 톡신 균주의 유전자를 분석한 결과, 양사 균주는 유전적으로 서로 다름이 명확하게 입증됐다고 15일 밝혔다.
앞서 대웅제약과 메디톡스는 지난 7월, ITC 재판부의 결정으로 양사의 균주를 각사가 선임한 전문가에게 제공하고 감정시험을 진행해 왔다.
ITC의 제출 일정에 맞춰 메디톡스 전문가의 보고서는 지난 9월 20일 ITC 재판부에 제출됐고 대웅제약 전문가의 반박 보고서는 10월 11일에 제출됐다.
해당 보고서는 보호명령에 의해 별도로 지정된 법률대리인 외에는 열람이 불가능하지만 이번소송에서 양사 대리인들은 별도 합의를 통해 보고서의 결론 부분을 공개하기로 결정한데 따른 것이다.
이번에 공개된 보고서들에 따르면 양사 전문가들의 유전자 분석방법에 차이가 있었으며 메디톡스 측 전문가인 폴 카임(Paul Keim)박사의 경우 단일염기다형성(SNP) 분석을 진행했고 대웅제약 측 전문가인 데이비드 서먼(David Sherman)박사의 경우 전체 유전자 서열(WGS)의 직접 비교 분석 방식을 사용했다.
이에 서로 도출한 결론에도 차이를 보였다.
특히 대웅 측 데이비드 서먼 박사의 보고서에 의하면 같은 속, 같은 종의 균주간 유전자 비교를 할 경우에 SNP 분석은 적절치 않고, 전체 유전자를 직접 비교 분석하는 것이 필요하다고 지적했다.
예를 들어 WGS 직접 비교 분석을 해 보니 양사의 균주에 SNP, Insertion(삽입), Deletion(결손) 등 166개 이상의 부분에서 차이를 나타냈는데, 카임 박사의 SNP 분석은 그 중 13%만 발견할 수 있었다는 것이다.
서먼 박사는 그 이유에 대해 카임 박사가 유전자 분석을 할 때 완전하지 않고 오류가 많은 DNA assembly(서열조립) 방법을 사용했기 때문이라고 배경을 밝혔다.
또 비교대상으로 과거 진벵크(GenBank)에 등록된 여러 균주의 서열을 바탕으로 계통도를 만들었는데, 이 등록된 정보들의 정확도가 낮고 신뢰하기 어렵다고 지적했다고 대웅제약은 전했다.
특히 Hall A 라고 알려진 대표 참조 균주의 경우, 최신 염기서열 분석방법이 나오기 전인 2007년에 분석한 결과로, 오류가 많을 수 있는 분석법을 사용했기 때문에 그러한 부정확한 정보를 이렇게 세밀한 비교분석에 활용하기는 어렵다고 서먼 박사는 지적했다는 것이다.
더욱 주목할 점은 양사 균주의 16s rRNA 유전자 염기서열이 다르다는 것이 밝혀진 부분이다.
서먼 박사는 "'16s rRNA의 유전자는 매우 안정적으로 느리게 진화하므로 균주의 동정이나 확인에 통상적으로 사용된다. 따라서 만약 16s rRNA의 유전자 서열이 다르다면, 그 균주간의 근원은 상당한 차이가 난다고 일반적으로 해석되는데, 대웅제약과 메디톡스균주의 16s rRNA 염기서열 중 2개의 SNP 차이가 발견돼 이를 토대로 양사 균주는 명확한 구별을 나타낸다'고 보고서에 적시했다"고 대웅제약 측은 전했다.
또한 서먼 박사는 '양사 균주 유전자의 SNP 차이가 균주의 증식 등 계대배양 처리 과정에서 나타난 돌연변이'라고 설명한 카임 박사의 주장에 대해서도 정면으로 반박했다.
WGS 직접 비교분석에서 나타난 수많은 SNP 차이 및 삽입, 결손 등은 이같은 계대 배양처리 과정에서 생기는 돌연변이가 아니며, 대웅제약의 균주는 메디톡스의 균주와 비교했을 때 별개의 근원에서 유래했기 때문에 발생하는 차이라고 서먼 박사는 분석했다.
▶대웅제약, "양사 균주 포자 형성 시험결과 양측 보고서 주장 엇갈려"
대웅제약은 이어 "양사 균주의 포자 형성 시험결과에 대해서도 양측 보고서의 주장이 엇갈렸다"고 밝혔다.
그동안 메디톡스는 美위스콘신 대학에서 홀A하이퍼로 알려진 균주를 국내에 몰래 가지고 와서 메디톡신을 개발했으며, 홀A하이퍼 균주는 전세계에서 유일하게 그 어떤 조건에서도 포자를 형성하지 않는 것으로 알려진 균주이므로 대웅제약이 이와 동일한 특성의 균주를 토양에서 분리 동정하는 것은 불가능하다는 점을 들어 소송을 제기했었다.
더욱이 메디톡스는 2019년 1월 자신들의 균주가 감정시험 조건을 포함한 어떠한 조건에서도 포자를 형성하지 않는다고 법정에서 공언하고, 그 진술을 법원 조서에 기록까지 했다.
그런데 이번에 제출된 메디톡스 측 전문가인 엔드루 피켓(Andrew Pickett)박사의 보고서에 따르면 대웅제약 측 포포프(Popoff)교수의 감정시험과 동일한 조건에서 메디톡스의 균주도 포자를 형성한다며 그동안 널리 알려진 사실과 메디톡스가 지속적으로 주장해온 사실을 정면으로 뒤집었다는 것이다.
메디톡스 균주가 실제로 포자를 형성한다면, 메디톡스의 균주가 당초부터 홀A하이퍼가 아닌 다른 균주이었거나 포자감정에 사용된 균주가 메디톡스가 본래 사용하던 균주가 아닌 것일 가능성이 제기된 셈이다.
이에 대해 대웅제약 측 브렌다 윌슨 박사는 보고서에서 피켓 박사의 시험 내용에 오류가 있다며 타당성에 의문을 제기했다.
예를 들어 대웅제약 균주의 포자형성 사진을 메디톡스 균주의 사진이라고 잘못 인용하는가 하면, 포자가 생기지 않는다고 알려진 홀A하이퍼 균주라고 주장했던 메디톡스 균주 사진의 포자가 오히려 대웅제약 균주의 포자 사진보다 더 뚜렷하게 보이는 등 여러가지 불일치가 존재한다는 내용이다.
또 피켓 박사의 시험 내용상에서 메디톡스 균주끼리도 서로 다른 결과를 나타내기도 하고, 래퍼런스(Reference)나 벤치마크 없이 시험을 진행해 균주간의 유사성을 결정할 수 없고, 일부 조건에서는 시험을 진행하지 않는 등 시험법에 문제가 많고 신뢰하기 어렵다고 윌슨 박사는 지적했다.
이같은 이유로 윌슨 박사는 양사 균주의 포자시험 결과가 일치한다는 피켓 박사의 결론에 동의할 수 없으며, 대웅제약의 균주는 본인의 포자염색시험이나 포포프(Popoff) 교수의 위상차 현미경 비교 모두 명확하게 포자를 형성함을 관찰했기 때문에 포자를 어떤 조건에서도 형성하지 않는다고 알려진 홀A하이퍼 균주와 명백히 다르며, 따라서 메디톡스 균주와도 다르다고 결론지었다.
더구나 윌슨 박사는 설사 피켓 박사 시험 결과가 맞는다고 가정하더라도, 피켓 박사의 시험조건에 따라 두 균주의 포자형성 특성이 다르다는 점도 지적했다.
따라서 열처리, 혐기, 호기, 배양기간 등 총 18가지 조합의 조건에서 오직 8개 조합에서만 일치하고 나머지 조건에서는 불일치하므로, 오히려 이 결과가 맞다고 가정하더라도 양사의 균주는 포자형성이 특성이 다르다고 볼 수밖에 없다는 결론이다.
대웅제약은 "이상 양사의 보고서 내용을 종합해 볼 때, 메디톡스 측 전문가들의 경우 과학적으로 정확도가 떨어지고 오류가 많은 분석방법을 사용했고 포자 형성 등 메디톡스가 그동안 확고히 주장해 오던 것을 갑자기 번복하는 등 신뢰하기 어려울 뿐만 아니라, 타당하다고 보기 어려운 시험결과를 바탕으로 섣부른 결론을 내리는 다수의 오류를 범한 것"이라고 밝혔다.
또한 정밀한 비교분석 시험들을 통해 대웅과 메디톡스의 균주는 포자를 형성하는 특성 및 유전형이 서로 다름에 따라 양사의 균주는 그 근원이 명확히 구별되는 서로 다른 균주임이 최종적으로 입증됐다고 말했다.
대웅제약은 이번 보고서 내용 공개를 통해 균주를 독자 발견한 것이 이번에 과학적으로 완전히 입증됐다며, 메디톡스의 음해가 아무런 근거가 없는 것임을 다시 한번 명백히 입증한 만큼, 빠른 시일 내 소송을 마무리하고 메디톡스에 대해 그 동안의 거짓말과 무고의 법적 책임을 엄중히 물을 계획임을 경고했다.
이인선 기자 eipodo@naver.com
