작년 말 국내 허가 후 급여 신청 해...현재 심평원서 기준, 약가 검토 중
사노피 젠자임,지난 22일 기자간담회서 '듀피젠트 76주 장기 임상연구 결과' 발표
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| ▲이날 월렌버그 교수가 발표한 듀피젠트 이상반응 |
사노피 젠자임 오은실 이사와 獨루트비히 막시밀리안 윈헨대 피부 알레르기과 안드레아스 월렌버그 교수는 "한국에서 환자 106명이 참여한 아토피약 듀피젠트의 3상 임상에서 결막염은 한 건 보고 됐다"고 밝히면서도 "충분히 사용할 가치 있는 안전한 치료제"라고 자신했지만 논란은 여전하다.
이는 고가이자 2주에 1회씩(약 100만원) 장기간 사용돼야 할 생물학적제제인 만큼 이상반응 등 안전성 보고가 자주 발현될 소지가 다분해 지속적인 모니터링이 필요한 약제 중 하나이기 때문이다.
사노피 젠자임은 지난 22일 롯데시티호넬서 개최한 기자간담회에서 듀피젠트 76주 장기 임상연구 결과를 발표하면서 이같은 이상반응의 발현에 대해 평가 절상했다.
이에대해 우선 장기 투여 프로파일 중 100환자년수(patient-year)당 이상반응 420.3건이었다는 안전성 프로파일에 대한 임상 결과가 쟁정화 됐으며 질의가 이어졌다.
이에 대해 이날 발제자로 나선 서울대병원 피부과 김규한 교수는 "치료받고 가다가 다치더라도 약제와 관계 여부를 떠나 모두 다 기록하는 것이 이상반응이다. 그래서 이상반응 발현비율로 살펴보면 된다"며 "그렇다고 안전성 프로화일이 확인 안된 것은 아니다"는 뉘앙스였다.
이어 사노피 젠자임 의학부 오은실 이사는 "100환자년수는 100명을 1년 관찰하고 표준화했을때 발생 건 수로 환산한 것이다. 안전성을 확보했다고 표현하는 것은 주요 결정에는 위험과 이익이 공존할수 있고 위험보단 이익이 더 상회한다고 하면 이를 대처할수 있다는 긍정적인 평가를 내리는 것으로 알고 있다"며 안전성 프로파일 논란을 절하했다.
그러면서 "한국에서는 3상 임상에서 106명이 참여했고 결막염은 한 건 보고 됐다. 안전성 자료는 52주까지 데이터로 허가 받았지만 게속 환자 추적 관찰해 나가고 있다"면서 "임상에 참여하지 않았다고 해도 처방 환자에게서 부작용이 발현됐을때 자발적 보고 시스템, pms연구에서 안전성 자료를 축적 하고 있다"는 배경을 언급했다.
獨루트비히 막시밀리안 윈헨대 피부 알레르기과 안드레아스 월렌버그 교수는 "100환자년수는 특정 이상반응이 얼마나 자주 발생하고 있는가 판단하는데 있다. 약물이 안전하냐, 돈 값을 하느냐를 물어 보는 것과 마찬가지"라고 정의하고 "100환자년수 당 이상반응은 얼마나 되는가 반면 아토피 치료 효과는 얼마나 우수한지, 신장의 안전성은 얼마나 되는지, 비용은 얼마나 높고 낮은지 등을 같이 고려를 해야 하는 것"이라며 "그래서 전반적인 검토를 해야 하는데도 불구, 듀피젠트는 충분히 사용할만한 가치가 있는 안전한 치료제"라고 피력했다.
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| ▲듀피젠트를 통해 본 한국과 유럽의 최신 아토피 ㅍ치려현황 미디어 세미나 |
또 월렌버그 교수는 '임상서 당뇨, 고혈압 환자가 베제됐다는데 장시간 사용 임상서 처방할 경우 고려해야 하는 것 아닌지'에 대해 "환자 중에 혈압, 혈당을 측정하게 돼 있어 1500명 환자에 대해 당뇨, 혈압, 신장기능 수치가 다 보존돼 있다. 듀피젠트는 당뇨와 혈당 수치를 높이지 않는다는게 명확하다"며 "심장 기능에도 영향을 미치지 않는다고 확인됐다. 모든 신약제제에서도 평가돼 확인된 것"이라면서 근거를 밝혔다.
이어 "회사도 약제의 유해성을 관리하지만 PMS를 통해 다른 질환을 갖고 있는 환자들이 썼을때 이상반응 정보도 지속적으로 수집 식약처에 보고 하고 있다"며 오 이사가 적극 지원사격에 나섰다.
그리고 월렌버그 교수도 이상반응 중 아토피 피부염 악화란 이상반응에 대해 두피젠트 투약군보다 위약군이 더 자주 질환의 악화가 발현됐다면서 장점을 크기 부각시켰다.
월렌버그 교수는 "피험자가 지붕에서 돌이 떨어져 발을 다졌다고 했을때도 이상반응이다. 연구 참여 환자 중에 바람직하지 않은 것이 이상반응으로 기록된다. 아토피 피부염은 호전되다 재발돼 악화됐다가 다시 증상이 호전되기도 한다. 평균적으로 약물치료 여부와 상관없이 특징으로 발현될수 있다"며 "아토피의 악화는 바람직한것이 아니기 때문에 이상반응으로 기록돼야 한다. 이중 질환의 악화는 가장 흔한 것"이라며 애써 안전성 프로파일 우려를 차단했다.
한편 오 이사는 "국내 허가사항은 중등도에서 중증의 성인 아토피피부염에 허가를 받았다. 허가사항 범위내에 급여 가이드라인이 리뷰중에 있다"면서 "제한적으로 될지 넓은 범위의 환자가 포함될지는 심평원에서 리뷰중"이라며 조심스런 입장을 언급했다.
현재 중등도 증증 평가 기준이 급여 적정성 평가서 걸림돌로 작용하고 있는 셈이다.
다만 중등도는 EASI 스코어 7~21 기준이긴 한데 국내 가이드라인은 16점 이상으로 돼 있으며 그 부분에 있어서는 여전히 논의가 필요한 부분임을 전하며 부정적 시각을 경계했다.
오 이사는 "3상 임상에는 상당수 중등도 환자[EASI 수치가 16이상이고 IGA(임상반응종합평가) 3이상]가 포함돼 있어 유효·안전성을 입증했기 때문에 식약처의 허가를 받은 것이다. 급여시 어떤 기준을 가져가야 하는 것은 논의가 필요한 상황"이라며 "작년 말 국내 허가를 받은 이후 급여 신청을 했고 현재 심평원서 급여 관련 기준, 약가를 검토하고 있다. 다각도로 논의 중에 있다"며 한 발 물러섰다.
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| ▲아토피 습진의 공존증 |
앞서 이달 호주 피부과학회 연레학술대회에서 발표된 오픈라벨 연장 연구 중간분석에 따르면 장기 투여에 따른 안전성 프로파일이 확인됐으며 이상 반응의 경우 100환자년수 당 420.3건이었으며 심각한이상 반응은 8.5건이었다.
가장 흔한 이상반응은 비인두염, 상기도감염, 아토피피부염 증상 악화, 두통, 주사 부위 반응이 있었으며 이상반응으로 치료중단 환자는 1.8%, 사망 사례는 보고되지 않았다.
한편 기존 12건의 듀피젠트 임상 연구에 참여했던 환자는 평균 아토피 유병기간이 30년이었으며 총 1492명이 등록해 분석 시점서 1385명(92.9%)의 환자가 치료를 유지하고 있었다.
듀피젠트 투여 기간에 따른 환자들의 아토피 중등도 측정 지표를 비교한 결과 대표적인 측정 지표인 EASI의 경우 베이스라인 33.4점 대비 투여 52주 차에 평균 28점, 76주 차에는 28.8점으로 감소했다.
이는 베이스라인 대비 각각 89%와 90% 호전된 수치다.
병변의 범위 및 중등도가 75% 이상 개선된 환자 비율(EASE-75)은 52주 차에 86.9%였으며 72주차에는 88.4%였다.
환자가 느끼는 가려움증을 0에서 10까지 점수로 평가한 숫자평가척도(NRS)의 경우 베이스라인 대비 52주차에 62% 감소, 72주차에 63.7% 낮아진 것으로 확인됐다.
0부터 4점까지의 점수로 질환의 전반적인 중등도를 평가하는 임상반응 종합평가(IGA)에 있어서는 0 또는 1점에 도달한 환자는 52주차에 55.5% 였으며 투여 76주 차에는 57.8%였다.
한정렬 기자 jrh05@hanmail.net
