'불확실성'고가 혁신항암신약 45% 달해...약효 기반 약가 정책 주문

152명 임상환자 PFS 3.9개월 차-413명서 0.9개월 점차 감소..효능 의심(?)
임상 효과 증명된 고가항암신약, 고가여서 비급여 이중의 현실 벽 뚫어야
복지부 김흥태 암정복추진기획단장, 지난달 28일 '고가항암신약 약가는 과연 적정한가'발제

혁신항암신약의 약효 유효성 기준인 대리목표 PFS(무진행생존기간)에 따라 신속 승인은 위험스런 발상이며 이 때문에 효능을 증명해 보이지 못한 항암제가 약 45% 달해 약효 기반 정책의 필요성 지적이 나왔다,

반면 임상적 효과가 증명된 고가 혁신항암신약임에도 불구, 약 값이 비싸 급여 적용이 안되고 있는 이중의 현실적인 벽이 가로막고 있다는 지적이다.

복지부 암정복추진기획단 김흥태 단장은 지난 6월28일 서울대병원 이건희홀에서 열린 '고가 항암신약의 재정독성 해결방안'이란 주제의 제62회 암정복 포럼에서 '고가항암신약 약가는 과연 적정한가'란 발제를 통해 "임상시험은 환자를 위한 치료는 아니고 이후 다른 사람을 위한 치료다. 임상시험에 참여하는 비율은 미국은 3%미만, 우리나라는 1%미만인데 임상시험외에 97% 환자에서 재현될 것이냐에 대해 누구도 답을 할수는 없다"면서 "허가이후 출시되는 연구는 없기 때문"이라고 지적했다.

그는 "(혁신항암신약 임상의 경우)생존기간(OS) 대신 무진행생존기간(PFS)를 대리목표로 하고 있다. 대리목표를 설정하는 것이 얼마나 위험할수 있느냐 고려해 볼때 2010년 FDA리뷰에 따르면 신속 허가된 항암제 45%가 OS연장이 증명되지 않았다는 것이 이를 방증한다"고 염려했다.

사례로 스타틴계열의 약물은 콜레스테롤을 낮추면 급사(심정지)를 줄인다는 가정하에 처방되는데 프라이머리 엔드포인트(주 평가항목)는 심정지이지만 부 평가항목은 콜레스테롤을 낮춰 잡는식이다.

또 2012년 FDA가 획기적 조기승인을 도입 결정할 당시 임상 3상전 2상을 갖고 조기승인하는 식이 때문애 상당한 외압이 도사리고 있으며 이 때문에 환자단체나 제약사의 조기승인 압박이 점차 커지고 있는 우려감이 더한 상태다.

실제 지난 30년간 폐암환자를 대상으로 3상 임상 결과에 대한 해석 변화를 분석한 결과 지난 총 203개 임상을 분석해 보니 최근까지 환자수가 늘어나고 2001년 이전에는 OS기간을 주 평가항목했으나 이후는 PFS로 주 평가항목으로 임상이 증가하기 시작한 것이다.

과거는 PFS가 31%, 70%인것에 반해 최근 75%가 통계적으로 유의하다는 긍정적인 결과를 발표를 하며 증가추세다.

그렇지만 내용을 들여다 보면 생존 이득이 증명되지 않은 것이 40%에 달한다고 염려했다.

김 교수는 "부정적 결과는 빠져 있고 긍정적인 결론만 기술하고 있다"며 "샘플사이즈가 152명에서 413명으로 증가했고 전체 환자의 PFS를 보면 3.9개월서 계속 감소해서 긍정적 결과가 0.9개월 차이 밖에 안된다"면서 "통계적으로 주 평가항목을 맞춘 결과 조차도 감소 추세였다"고 밝혔다.

▲지난 28일 서울대병원 이건희홀에서 열린 '고가 항암신약의 재정독성 해결방안'이란 주제의 제62회 암정복 포럼에서 복지부 암정복추진기획단 김흥태 단장은 '고가항암신약 약가는 과연 적정한가'란 발제를 통해 "(혁신항암신약 임상의 경우)생존기간(OS) 대신 무진행생존기간(PFS)를 대리목표로 하고 있다. 대리목표를 설정하는 것이 얼마나 위험할수 있느냐 고려해 볼때 2010년 FDA리뷰에 따르면 신속 허가된 항암제 45%가 OS연장이 증명되지 않았다는 것이 이를 방증한다"고 우려하고 있다.

그래서 "대리목표인 PFS기준으로 조기 승인하고 치료 접근성을 위해 신속 승인은 가능하지만 약효 효능을 정확하게 반영할수 없다"며 "2009년부터 2014년까지 27건의 임상시험 분석 결과 예상 생존혜텍이 PFS기준에 따라 달라진다는 것이다. 전체 임상 71%만이 PFS연장이었고 0.85개월에 불과했다"면서 "적어도 PFS가 3개월 정도 차이가 나야지 생존기간이 2.8개월 더 늘어날 것으로 예측 가능하다"고 강조했다.

과거 혁신 항암신약이라고 경험했던 사례를 보면 2013년 조기승인된 이레사가 대표적이다.

당시 언론에서 '획기적인 치료제 비싼 약값때문에 죽음을 선택할수밖에 상황으로 내몰렸다. 급여가 안돼 한달 평균 약값이 240만원이나 지출해야 한다'고 대대적으로 보도가 됐다.

현재 특허가 풀려 약값이 123만원으로 줄어들었고 복제약이 나와 75만원으로 까지 떨어졌었다. 그런일 이후 2004년3월 3차 요법으로 허가됐다.

▶"혁신항암신약 이레사.아바스틴,3상서 부정적 결과..조기승인 위험성 대표적 사례"
그런데 "1년후 3상임상 결과 부정적인 결과가 나와 FDA에서 허가가 철회됐고 다시 재승인되는데 4년이 걸렸다"며 "이로인해 2011년에 비로소 1차 요법으로 승인됐다. 우리나라에서는 종양내과의 경우 효과가 있다고 해서 2차 요법에 급여 승인 받았던 경우"라면서 "이같이 혁신신약의 조건부 허가후 급여를 받고 난뒤에도 상당한 위험성을 내포한 대표적인 사례였다"고 염려헸다.

또 다른 사례는 "아바스틴 항암제가 2005년 신속 승인으로 허가를 받았고 4개월이란 생존기간이 입증돼 누가봐도 혁신신약이었으며 획기적인 약이라고 봤다"며 "하지만 급여를 받지 못했다. 240만원의 이레사가 고가라고 혀를 내둘리던 당시 무려 이 약값이 450만원였다. 이후 10여년이 지난 현재 150만원으로 2배 떨어졌음에도 불구 급여가 안됐다. 종양내과 의사에게는 잊혀진 약물이 됐다"고 회고했다.

그는 "이 두가지 사례는 조기승인을 통해 급여를 바로 진행하는 것이 얼마나 위험할수 있다는 것과 그런 임상적인 효과가 증명됐음에도 불구, 가격이 상당히 문제가 될수 있다는 점을 시사한다"고 의미를 부여했다.

고가 혁신항암신약의 가치에 따르면 2002~2012년 10년간 연속 승인된 71건의 항암제 분석결과 OS(생존기간)과 PFS(무진행생존기간)의 개선은 각각 2.1개월, 2.3개월로 크게 차이가 나지 않는다는 것이다.

2014년~2016년 47건의 FDA 항암제 승인분석에 따르면 ASCO기준(생존기간이 2.5개월 연장된 임상적 입증)으로 의미 있는 임상적 잇점을 지닌 약제는 9건(19%), 2011년~2015년 발표된 276건의 RCT분석에서는 ESMO-MCBS기준에 부합한 경우는 69건(31%)에 불과했다는 것이다.

김 단장은 "2010~2020년 전체 암 치료비용은 26%, 항암제 비용은 50% 증가할 것으로 보인다"며 "혁신항암신약 출시가격은 한 달에 100달러에서 1만달러까지 증가했다. 1인당 국민소득을 고려하면 개발도상국에서는 절대 쓸수 없는 것"이라고 염려하고 "환자나 의사가 비용을 걱정해야 할 전례가 없는 도전에 직면해 있으며 이며 전세계적으로 특별 대책 마련이 이슈가 되고 있다"고 말했다.

그는 "미국의 경우 고가항암신약 처방으로 인해 개인 파산이 2.65배, 사망 위험도 1.75배 증가하는 것으로 나타났다"며 "사망위험 증가 기전은 복지 저하, 삶의 질 저하, 진료질 저하가 원인"이라면서 "저소득자일수록 항암치료 포기 환자가 4.46배 높다"고 설명했다.

따라서 "제약계가 고가 항암신약의 가격을 낮출 1차적 책임이 있으며 그럼에도 항암제 처방후 개선 결과에 무관하게 항암제 가격이 책정되는 것은 앞으로 해결해야할 문제"라며 "정부도 저비용 고가치 치료에 적극적인 지불이 필요하지만 불확실성이 높은 고가 항암신약은 결과 기반를 고려한 약가 정책이 전개돼야 한다"고 강조했다.

아울러 "종양전문의들은 제공되는 치료의 가치에 초점을 맞춰야 하며 가급적 고가의 비용 치료는 중단하는 것이 바람직하다"며 "환자와 적극적인 비용 관련 대화와 소통이 필요하다"고 주장했다.